史炳鋒課題組:新型羧酸配體促進的釕(II)催化不對稱碳氫鍵活化合成手性亞砜亞胺

來源:浙江大學化學系 發布時間:2021-05-21   10


(II)催化劑具有價格低廉、對水和空氣穩定等優點,在過渡金屬催化的碳氫鍵活化中廣受關注。近些年來,不對稱碳氫鍵活化取得了很多重要的進展,但關于釕(II)催化的不對稱碳氫鍵活化的報道卻很少,特別是通過碳氫鍵活化產生手性中心的策略還沒有被報道。

基于(p-Cymene)Ru(II)催化劑的結構特點,實現二價釕催化的不對稱碳氫鍵活化有三種可能的策略(圖1a)。第一種是利用手性芳烴預配位的手性釕催化劑(Strategy I),雖然類似的策略已經在手性環戊二烯 (CpX) 配位的CpXMIII(M = Co, Rh, Ir)催化的不對稱碳氫鍵活化中,取得廣泛的應用,但是相應的CpXRu(II)催化劑在碳氫鍵活化反應中活性低,而合成手性的烯烴/芳烴配體替代 (p-Cymene)Ru(II)催化劑中的對傘花烴(p-Cymene)配體則非常困難,迄今尚未有報道。第二種為瞬態手性導向策略(Strategy II),該策略借助手性有機小分子催化劑與反應底物通過可逆共價鍵結合,產生“瞬態手性輔基”,誘導手性的產生。2019年,CuiWang課題組利用手性胺作為配體分別實現了釕催化的分子內的不對稱氫芳化反應(圖1b),但是該策略目前僅適用于碳氫鍵活化以后的環釕中間體對雙鍵的不對稱插入產生手性中心。第三種可能的策略,是外加催化量的手性羧酸配體,通過手性羧酸根協助的協同金屬化–去質子化(concerted metallation–deprotonation, CMD)過程,實現不對稱碳氫鍵活化(Strategy III)。該策略最早于2008年被余金權教授課題組在鈀(II)催化的不對稱碳氫鍵活化中實現,在該體系中,單保護氨基酸(MPAA)作為雙齒手性配體,高效的實現了芳基碳氫鍵的不對稱烷基化。隨后,手性羧酸被成功應用于鈷、銠、銥催化的不對稱碳氫鍵活化中。然而,由于配位數的限制,(p-Cymene)Ru(II)僅有一個空配位點能夠提供給手性羧酸配體,而單齒手性配體的自由旋轉,使得立體選擇性控制極為困難。因此,迄今為止,尚未有外源手性配體催化的釕(II)催化不對稱碳氫鍵活化的報道。

浙江大學化學系史炳鋒課題組(http://mypage.zju.edu.cn/bfshi)長期致力于發展廉價易得的手性配體實現高效的不對稱碳氫鍵活化。近日,他們設計合成了一種結構簡單的具有酰胺基團的手性聯萘羧酸配體,實現了釕催化的不對稱碳氫鍵活化環化合成手性亞砜亞胺骨架(圖1c)。該配體可以從手性聯萘-2,2’-二甲酸出發,高效的合成。通過反應條件的優化,該體系對于去對稱化,動力學拆分,平行動力學拆分都能以高產率和高對映選擇性合成目標產物。初步的實驗表明,該反應的立體選擇性控制可能源于亞砜亞胺底物中亞胺氫與配體酰胺羰基的氫鍵作用(N?H···O)。


1 Ru(II) 催化的不對稱碳氫鍵活化

研究人員首先考察了一系列不同的α-羰基硫氧葉立德和亞砜亞胺底物在去對稱化反應體系中的耐受性(圖2)。硫氧葉立德羰基α-位上連有給電子基團、吸電子基團的苯基,噻吩,呋喃,烷基等都能以較高到優秀的產率(80%-99%)和對映選擇性(97%-98%)生成目標產物。同樣,鹵素,三氟甲基,乙?;炔煌倌軋F取代的前手性二芳基亞砜亞胺對于該反應體系同樣有很好的兼容性。

隨后,研究人員考察了動力學拆分策略對于外消旋的亞砜亞胺底物適用范圍(圖3)。將配體酰胺上的異丙基換成環己基,同時對反應條件進一步優化以后。不同的亞砜亞胺底物都能在與苯甲?;蜓跞~立德環化反應中實現動力學拆分,反應都能以較高的對映選擇性得到環化產物和回收的原料。該反應體系同樣適用于平行動力學拆分(圖4)。


2 去對稱化底物范圍

entry

Rac-4

Ar

R

yield of (S)-5 (%)b

ee of (S)-5 (%)c

yield of (R)-4 (%)b

ee of (R)-4 (%)c

s-valued

1

4a

Ph

Me

50

91

41

96

83

2

4b

4-MeC6H4

Me

53

89

38

97

72

3

4c

4-MeOC6H4

Me

51

83

35

96

42

4

4d

4-BrC6H4

Me

50

78

41

98

36

5

4e

4-FC6H4

Me

49

89

40

96

67

6

4f

3-ClC6H4

Me

29 (5f), 18 (5f’)e

64 (5f), 65 (5f’)f

37

97

18

7

4g

3-AcC6H4

Me

46

82

35

86

28

8

4h

2-ClC6H4

Me

52

80

38

99

46

9

4i

Ph

Et

53

86

39

93

45

10

4j

Ph

Cyclopropyl

50

83

41

95

40

11

4k

Ph

Bn

49

67

35

98

22

3 動力學拆分底物范圍


4 平行動力學拆分底物范圍

為了進一步展示該反應潛在應用價值,研究者對該反應進行了衍生化研究(圖5)。動力學拆分所得的手性磺酰亞胺經過簡單的還原可以得到在不對稱催化反應中應用廣泛的手性亞砜配體。同時,手性亞砜亞胺是諸多具有良好生物活性藥物的關鍵骨架,研究者將拆分所得的手性磺酰亞胺經過簡單的轉化,及可以得到人細胞色素P450C24CYP24)羥化酶11的抑制劑的前體。因此這一催化體系在藥物化學中也有較為廣闊的應用前景。


5 平行動力學拆分底物范圍


總 結

浙江大學化學系史炳鋒團隊通過設計合成了一類新的手性羧酸配體,實現了首例Ru(II)催化的通過碳氫鍵活化產生手性中心的不對稱官能團化反應。該反應體系對于去對稱化,動力學拆分,平行動力學拆分都能有很好的底物兼容性。同時反應生成的高光學純的手性亞砜亞胺有較為廣闊的應用前景。

這一成果近期發表在《美國化學會志》(Journal of the American Chemical Society)上,文章的通訊作者是史炳鋒教授,博士后周濤為該文第一作者,浙江大學2018級本科生錢璞凡,李俊逸,周弋渤,李浩辰和2019級本科生陳浩宇共同參與完成。該成果獲得國家自然科學基金、國家級大學生創新創業訓練計劃、浙江省大學生科技創新活動計劃(新苗人才計劃)和浙江大學本科生科研實踐項目的支持。


Efficient Synthesis of Sulfur-Stereogenic Sulfoximines via Ru(II)-Catalyzed Enantioselective C?H Functionalization Enabled by Chiral Carboxylic Acid

Tao Zhou, Pu-Fan Qian, Jun-Yi Li, Yi-Bo Zhou, Hao-Chen Li, Hao-Yu Chen, and Bing-Feng Shi*

J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 6810-6816.





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